ЛЕДИБОН таб 2,5мг N28

Действующее вещество:

  Тиболон* (Tibolone*)

Фармакологическая группа

• Эстроген [Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• M81.0 Постменопаузный остеопороз
• N95.1 Менопаузное и климактерическое состояние у женщин

Состав

Описание лекарственной формы

От белого до почти белого цвета, плоские, круглые таблетки, с гравировкой «е» на одной стороне.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - эстрогенное.

Фармакодинамика

При пероральном приеме тиболон быстро метаболизируется с образованием 3 соединений, которые определяют фармакодинамические характеристики препарата Ледибон^®. Два метаболита тиболона (3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит — δ4-изомер тиболона — обладает гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью.

Препарат Ледибон^® восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая связанные с их недостатком симптомы, такие как вазомоторные расстройства (приливы, повышенное потоотделение ночью), раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение настроения и либидо). Ледибон^® предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.

Фармакокинетика

После перорального приема тиболон быстро всасывается. В результате быстрого метаболизма концентрации тиболона в плазме очень низкие. C_max в плазме метаболитов 3α-гидрокситиболона и 3β-гидрокситиболона выше, но кумуляция не происходит. Концентрация δ4-изомера в плазме очень низкая. Поэтому ряд фармакокинетических параметров определить невозможно.

Выведение тиболона происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном — сульфатированных). Часть препарата выводится почками, бóльшая часть выводится через кишечник. Прием пищи не оказывает заметные эффекты на степень всасывания. Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

Показания препарата Ледибон^®

лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе;

профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов и при непереносимости других групп препаратов, применяемых для профилактики остеопороза.

Противопоказания

установленная гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу препарата;

период менее года после последней менструации;

диагностированный (в т.ч. в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него;

диагностированные (в т.ч в анамнезе) злокачественные эстрогензависимые опухоли (например рак эндометрия) или подозрение на них;

кровотечение из влагалища неясной этиологии;

нелеченная гиперплазия эндометрия;

тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);

диагностированные тромбофилические состояния (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III) (см. «Особые указания»);

состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;

выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в т.ч. фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия; расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), курение в возрасте старше 35 лет);

сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации;

острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;

печеночная недостаточность;

злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в т.ч. аденома печени) в настоящее время или в анамнезе;

порфирия;

отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;

редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность;

период грудного вскармливания.

С осторожностью

Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. К таким состояниям/заболеваниям относятся:

лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз;

сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;

наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры);

контролируемая артериальная гипертензия;

повышение концентрации холестерина в крови;

нарушения углеводного обмена, сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений;

желчнокаменная болезнь;

мигрень или сильная головная боль;

системная красная волчанка;

гиперплазия эндометрия в анамнезе;

эпилепсия;

бронхиальная астма;

почечная недостаточность;

отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

Следует принять во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения тиболоном.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата Ледибон^® в период беременности и грудного вскармливания противопоказано. В случае возникновения беременности лечение препаратом Ледибон^® необходимо немедленно прекратить.

Побочные действия

В данном разделе описываются нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование «Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом» ( [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы (1,25 или 2,5 мг) тиболона, и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 мес до 4,5 лет. Ниже приведены нежелательные эффекты, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо.

Таблица 1

Побочные эффекты тиболона (2,5 мг)

*Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия.

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приеме препарата Ледибон^® по сравнению с плацебо.

Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена):

- головокружение, головная боль, мигрень;

- депрессия;

- кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит;

- нарушения зрения (включая нечеткость зрения);

- желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм);

- задержка жидкости в организме, периферические отеки;

- боль в суставах и в мышцах;

- нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы. Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.

Уровень риска зависит от продолжительности применения.

Таблица 2

Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным «Исследования миллиона женщин»)

*Суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.

Риск развития рака эндометрия

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n=1773) после наблюдения в течение 2,9 года, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n=1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании (см. «Особые указания»).

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом (см. «Особые указания»).

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 года установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших 1,25 мг тиболона (28/2249), по сравнению с группой плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно прогнозировать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50–59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60–69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ (эстрогенсодержащие препараты, комбинированные (эстроген/гестаген) препараты, тиболон). Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированных (эстроген/гестаген) препаратов было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным «Исследования миллиона женщин» (Million Women Study), ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ. Прием тиболона связан с увеличением относительного риска развития ВТЭ, т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3–3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата (см. «Особые указания»).

Таблица 3

Дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет, по результатам исследования «Инициатива здоровья женщин»

*У женщин с удаленной маткой.

- Отмечается незначительное увеличение риска развития ИБС у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ.

- Повышение АД.

- Панкреатит.

- Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).

- Кожные заболевания: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.

- Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. «Особые указания»).

Взаимодействие

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО. Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения препаратом Ледибон^®. Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном.

Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 3А4 мидазолама.

Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестинов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестинов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Передозировка

Симптомы: чувство недомогания, тошнота, вагинальное кровотечение.

Лечение: симптоматическое.

При одновременном приеме большого количества таблеток Ледибон^® необходимо обратиться к врачу.

Особые указания

Препарат Ледибон^® не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности. Решение о начале приема препарата Ледибон^® должно быть основано на оценке соотношения «польза/риск» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Ледибон^® необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии и продолжать терапию препаратом Ледибон^® лишь в период времени, когда польза от терапии превышает риск. Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. «Побочные действия»), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с ЗГТ или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого абсолютного уровня риска у более молодых женщин.

Медицинское обследование/наблюдение. До начала или возобновления терапии препаратом Ледибон^®