ФИНЛЕПСИН РЕТАРД таб 200мг N50

Внутрь. Препарат можно принимать во время еды, после еды или в промежутках между приемами пищи. Таблетки следует принимать с небольшим количеством жидкости.

Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Учитывая лекарственные взаимодействия с другими препаратами и особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозы препарата Финлепсин® ретард следует подбирать с осторожностью.

Эпилепсия

По возможности препарат следует применять в виде монотерапии.

Препарат не применяют при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических приступах.

Лечение начинают с небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Доза карбамазепина подбирается индивидуально для достижения адекватного контроля судорожных состояний.

Для подбора оптимальной дозы препарата рекомендуется определение концентрации активного вещества в плазме крови. При лечении эпилепсии необходима доза карбамазепина, соответствующая общей концентрации карбамазепина в плазме крови на уровне 4-12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).

При добавлении препарата Финлепсин® ретард к другим принимаемым противоэпилептическим препаратам дозу препарата Финлепсин® ретард повышают постепенно. При необходимости проводят соответствующую коррекцию доз принимаемых препаратов.

Для взрослых и детей старше 16 лет начальная доза карбамазепина составляет по 100-200 мг 1 или 2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта; обычно он достигается при дозе по 400 мг 2-3 раза в сутки. Некоторым пациентам может потребоваться увеличение суточной дозы до 1600 мг или 2000 мг.

Невралгия тройничного нерва

Начальная доза для взрослых составляет 200-400 мг в сутки. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Затем дозу постепенно понижают до минимальной поддерживающей.

Максимальная рекомендованная доза для взрослых составляет 1200 мг/сут. При разрешении болевого синдрома следует постепенно прекращать терапию препаратом до возникновения следующего болевого приступа.

Рекомендуемая начальная доза для пожилых пациентов составляет 100 мг 2 раза в сутки, затем дозу медленно повышают до разрешения болевого синдрома, что обычно достигается при дозе по 200 мг 3-4 раза в сутки. Далее следует постепенно снижать дозу до минимальной поддерживающей. При невралгии тройничного нерва у данной категории пациентов максимальная рекомендованная доза составляет 1200 мг/сут. При разрешении болевого синдрома следует постепенно прекращать терапию препаратом до возникновения следующего болевого приступа.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза составляет по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней доза может быть повышена (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают с применения препарата в комбинации с препаратами, оказывающими седативное и снотворное действие (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение препаратом может быть продолжено в виде монотерапии.

Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств

Суточная доза составляет 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу следует повышать довольно быстро. При поддерживающей терапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости каждое следующее повышение дозы должно быть небольшим, суточная доза увеличивается постепенно.

Применение у детей

Основное показание для применения препарата Финлепсин® ретард у детей - эпилепсия. Детям в возрасте 4 лет и младше рекомендовано принимать карбамазепин в виде других лекарственных форм (сироп).

У детей старше 4 лет лечение может быть начато с применения препарата Финлепсин®

ретард в дозе 100 мг/сут; дозу повышают постепенно, не более чем на 100 мг в неделю.

Поддерживающие дозы: для детей устанавливают из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).

Возраст ребенка

Суточная доза

4-5 лет

200-400 мг в сутки

6-10 лет

400-600 мг в сутки

11-15 лет

600-1000 мг в сутки

>15 лет

800-1200 мг (как для взрослых)

Максимальные дозы: для детей в возрасте < 6 лет составляет 35 мг/кг/сут, 6-15 лет - 1000 мг/сут, >15 лет - 1200 мг/сут.

Так как в отношении применения препарата по другим показаниям у детей достаточного количества достоверной информации нет, режим дозирования препарата рекомендовано подбирать в соответствии с возрастом и весом ребенка, не превышая указанные в таблице дозировки.

Прекращение приема препарата

Внезапное прекращение приема препарата может спровоцировать эпилептические приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев и более. Если необходимо отменить препарат у пациента с эпилепсией, переход на другое противоэпилептическое средство должен осуществляться под прикрытием показанного в таких случаях препарата.

• Повышенная чувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата.
• Атриовентрикулярная блокада.
• Наличие в анамнезе эпизодов угнетения костномозгового кроветворения.
• Печеночные порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, вариегатная порфирия).
• Применение в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (структурное сходство с трициклическими антидепрессантами).
• Детский возраст до 4-х лет (у пациентов данной категории препарат следует применять в другой лекарственной форме).

С осторожностью

Пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях сердца (включая декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность), печени (включая печеночную недостаточность), почек (включая почечную недостаточность), побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или при отмене ранее проводившегося лечения карбамазепином, препарат Финлепсин® ретард следует назначать только после тщательного анализа соотношения между ожидаемым эффектом лечения и возможным риском терапии и при обеспечении тщательного и регулярного контроля за состоянием пациентов.

Следует с осторожностью назначать препарат:

• пациентам с гипонатриемией разведения, гипотиреозом;
• пожилым пациентам (учитывая возможность развития лекарственных взаимодействий и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов);
• пациентам со смешанными формами эпилептических приступов, включающих абсанс, типичный или атипичный, и миоклонических приступов (учитывая возможное усиление приступов);
• пациентам с повышенным внутриглазным давлением, задержкой мочи и гиперплазией предстательной железы (учитывая слабую м-холиноблокирующую активность карбамазепина);
• пациентам, получающим противосудорожные препараты;
• пациентам, являющимся носителями HLA-A*3101 и HLA-B*1502;
• при беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Определенные виды нежелательных реакций, например, со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при применении чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата, или при лечении пожилых пациентов.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препаратом или значительных колебаний концентрации действующего вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать концентрацию действующего вещества в плазме крови.

Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке

уменьшения частоты встречаемости. В пределах каждой группы частоты нежелательных лекарственных реакций указана в порядке уменьшения их значимости.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: «очень часто» - ≥1/10, «часто» - ≥1/100 - < 1/10, «нечасто» - ≥1/1000 -

< 1/100, «редко» - ≥1/10000 - < 1/1000, «очень редко» - < 1/10000, в том числе и отдельные сообщения.

Нарушения психики: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, агрессия, беспокойство, ажитация, спутанность сознания; очень редко - активация психоза.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, головокружение, сомноленция; часто - диплопия, головная боль; нечасто - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор (asterixis), мышечная дистония, тики), нистагм; редко - дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия, невнятная речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, парез; очень редко - злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - крапивница, которая может быть значительно выраженной, аллергический дерматит; нечасто - эксфолиативный дерматит; редко - системная красная волчанка, кожный зуд; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона (в некоторых странах Азии классифицирован как «редко»), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), реакции фотосенсибилизации, многоформная эритема, узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, гипергидроз, алопеция, гирсутизм.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто

• тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, истинная эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Во время приема препарата может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Однако в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно дать количественную оценку риска их возникновения. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4,7 случаев на 1 млн населения в год, а апластической анемии - 2,0 случая на 1 млн населения в год.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - сухость во рту; нечасто - диарея, запор; редко - боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, деструкция внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, желтуха; очень редко - печеночная недостаточность, гранулематозное поражение печени.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - полиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа (указанные проявления встречаются в различных комбинациях), также могут вовлекаться другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка); очень редко - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия. При возникновении указанных выше реакций повышенной чувствительности применение препарата должно быть прекращено.

Нарушения со стороны сердца: редко - нарушения внутрисердечной проводимости; очень редко - аритмия, атриовентрикулярная блокада с обмороками, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни сердца.

Нарушения со стороны сосудов: редко - артериальная гипертензия или гипотензия; очень редко - циркуляторный коллапс, тромбофлебит, тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии).

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности крови вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень редко - галакторея, гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - дефицит фолиевой кислоты, снижение аппетита; очень редко - острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек

(например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), задержка мочи, учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - расстройства половой функции/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение аккомодации (в т.ч. нечеткость зрения); очень редко - помутнение хрусталика, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - расстройства слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - мышечная слабость; очень редко - нарушение костного метаболизма (снижение содержания кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, приводящее к остеомаляции/остеопорозу), артралгии, миалгия и мышечные спазмы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - реакции гиперчувствительности, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности гамма- глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения; часто - повышение активности щелочной фосфатазы крови; нечасто - повышение активности трансаминаз; очень редко - повышение внутриглазного давления, повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов, изменения показателей функции щитовидной железы - снижение концентрации тироксина (свободной и связанной фракции) и трийодтиронина и повышение концентрации тиреотропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови.

Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном периоде (сообщения были получены из популяции неопределенного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно, «частота неизвестна»)

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса простого герпеса 6 типа. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падение (связанное с атаксией, головокружением, сомноленцией, артериальной гипотензией, спутанностью сознания, седацией, вызванными приемом препарата).

Нарушения со стороны нервной системы: седация, нарушение памяти.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Нарушения со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез, лихеноидный кератоз, онихомадезис.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: переломы костей.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение плотности костной ткани.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство

Код АТХ: N03AF01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Карбамазепин, действующее вещество препарата Финлепсин® ретард, является дибензоазепиновым производным. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием.

Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина является предотвращение повторного возникновения в деполяризованных нейронах натрий- зависимых потенциалов действия за счет блокады открытых потенциалзависимых натриевых каналов.

При применении в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, включавшее положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. В отношении влияния препарата на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный эффект, который зависел от дозы препарата, в других исследованиях было выявлено положительное влияние препарата в отношении внимания и памяти.

Как нейротропное средство препарат эффективен при ряде неврологических заболеваний. Так, например, при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва он предупреждает появление пароксизмальных болевых приступов. При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки.

У больных несахарным диабетом препарат уменьшает диурез и чувство жажды. Как психотропное средство препарат эффективен при аффективных расстройствах, а именно: при лечении острых маниакальных состояний, при поддерживающем лечении биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при приступах шизоаффективного психоза, при маниакальных приступах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при маниакально-депрессивном психозе с быстрыми циклами. Способность препарата подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена дофамина и норадреналина.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, при приеме таблетированной формы всасывание происходит относительно медленно. После однократного приема карбамазепина средняя максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 12 часов. После однократного приема внутрь таблетки карбамазепина 400 мг среднее значение Сmах неизмененного активного вещества составляет около 4,5 мкг/мл. Не отмечается клинически значимых различий в отношении количества всасываемого активного вещества после применения различных лекарственных форм карбамазепина для приема внутрь.

При применении любой лекарственной формы препарата прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина. Равновесная концентрация карбамазепина в плазме крови достигается в течение 1-2 недель. Время ее достижения индивидуально и зависит от степени аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента до начала терапии, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные индивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками плазмы (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от его значения в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Учитывая полную абсорбцию карбамазепина, кажущийся объем распределения составляет 0,8-1,9 л/кг.

Метаболизм

Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путем биотрансформации является эпоксиддиольный путь, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11- трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы.

Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита) составляет около 30% от концентрации карбамазепина в плазме. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром

Р4503А4. В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана.

Другой важный путь метаболизма карбамазепина - образование под воздействием изофермента UGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также N- глюкуронидов.

Выведение

Период полувыведения неизмененного карбамазепина после однократного приема препарата внутрь составляет в среднем около 36 часов, а после повторных приемов препарата - в среднем 16-24 часа в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). Показано, что у пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов.

При приеме внутрь карбамазепин-10,11-эпоксида средний период его полувыведения составляет примерно 6 часов.

После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится почками и 28% через кишечник. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде фармакологически активного 10,11- эпоксидного метаболита. После однократного приема внутрь 30% карбамазепина выводится с мочой в виде конечных продуктов эпоксиддиольного пути метаболизма. Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на килограмм массы тела, по сравнению со взрослыми.

Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).

Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не имеется.

Передозировка проявляется обычно симптомами со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также явлениями, указанными в разделе «Побочное действие».

При передозировке возможны следующие симптомы и жалобы:

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; нарушение сознания, дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (в начале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия или в отдельных случаях артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца и обмороки, вызванные остановкой сердца.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; водная интоксикация (гипонатриемия разведения), обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Скелетно-мышечная система: существуют сообщения о рабдомиолизе, связанном с применением карбамазепина.

Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение

Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии пациента; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция нарушений водно-электролитного баланса.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином.

Возможно повторное усиление симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием карбамазепина.

Беременность Резюме рисков

Карбамазепин быстро проникает через гематоплацентарный барьер и обнаруживается в высоких концентрациях в тканях плода, особенно в печени и почках.

Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе врожденных пороков. Несмотря на недостаточность убедительных данных контролируемых исследований о наличии причинно-следственной связи данных нарушений с монотерапией карбамазепином у матери, на фоне применения препарата зарегистрированы сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и других врожденных аномалий: дефектов развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадии.

По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 3,0% у матерей, принимавших в первом триместре карбамазепин в качестве монотерапии, и 1,1% у матерей, не принимавших каких-либо противоэпилептических препаратов.

Клиническое значение

Следует с особой осторожностью применять препарат Финлепсин® ретард у беременных женщин с эпилепсией.

При необходимости применения препарата у беременных, а также в том случае, если беременность диагностирована во время применения препарата, или пациентка планирует беременность, следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска, особенно в первом триместре беременности.

При достаточной клинической эффективности у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом препарат Финлепсин® ретард следует применять в монотерапии, так как частота развития врожденных аномалий плода при применении комбинированной противоэпилептической терапии выше, чем при монотерапии данными препаратами. В зависимости от препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, риск развития врожденных пороков может повышаться, особенно при добавлении к терапии вальпроата.

Препарат Финлепсин® ретард следует применять в минимальной эффективной дозе. Рекомендуется регулярный контроль концентрации действующего вещества в плазме крови. При эффективном противосудорожном контроле у беременной следует поддерживать минимальную концентрацию карбамазепина в плазме крови (терапевтический диапазон 4-12 мкг/мл), поскольку существуют сообщения о возможности дозозависимости риска развития врожденных пороков (например, частота возникновения пороков развития при применении дозы менее 400 мг в сутки была ниже, чем при применении более высоких доз).

Пациентки должны быть информированы о возможности увеличения риска возникновения пороков развития и о необходимости проведения, в связи с этим, антенатальной диагностики.

Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.

Контроль и профилактика

Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. В связи с вышесказанным до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты.

С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется применять витамин К1.

Новорожденные

Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин одновременно с другими противосудорожными средствами. Кроме того, сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или гипотрофии у новорожденных, матери которых получали карбамазепин. Возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома «отмены».

Доклинические данные

По обобщенным данным различных доклинических исследований у животных (мыши, крысы, кролики) при применении в дозах, соответствующих применяемым у человека, карбамазепин обладает низким тератогенным потенциалом или не обладает таковым вовсе. Однако, данных доклинических исследований оказалось недостаточно для исключения тератогенного эффекта карбамазепина. В исследовании репродуктивной токсичности при применении препарата у кормящих крыс в дозе 192 мг/кг в сутки отмечено замедление прибавки массы тела у потомства.

Грудное вскармливание

Карбамазепин проникает в грудное молоко, где его концентрация составляет 25-60% от концентрации в плазме крови. В связи с вышесказанным, при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы естественного вскармливания к возможному риску развития побочных эффектов препарата. Необходимо проводить наблюдение за детьми, получающими грудное молоко, с целью как можно более ранней диагностики побочных эффектов (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций). У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью как можно более ранней диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы.

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 2 недель после приема последней дозы препарата. В связи с индукцией микросомальных ферментов печени карбамазепин может ослаблять терапевтический эффект пероральных контрацептивов, содержащих эстроген и/или прогестерон. Пациенткам с сохраненным репродуктивным

потенциалом следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции во время терапии препаратом.

Влияние на репродуктивный потенциал

Зарегистрированы очень редкие сообщения о снижении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.

Карбамазепин не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Перед применением препарата ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок.

Цитохром Р4503А4 (CYP3А4) является основным изоферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида (активного метаболита). Одновременное применение с препаратом ингибиторов изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать побочные реакции. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и, таким образом, к

возможному снижению его концентрации в плазме крови и, следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта препарата. Отмена одновременно принимаемых индукторов изофермента CYP3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина, и, как следствие, приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств и при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение концентрации их в плазме крови.

Поскольку превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомальной эпоксидгидролазы, применение карбамазепина одновременно с ингибиторами микросомальной эпоксидгидролазы может приводить к повышению в плазме крови концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида.

Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина в плазме крови:

• анальгезирующие и нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен;
• противоопухолевые средства (андроген): даназол;
• антибиотики: макролидные (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин;
• антидепрессанты: возможно, дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин;
• противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин;
• противогрибковые средства: производные азола (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Альтернативные антиконвульсанты могут быть рекомендованы пациентам, получающим вориконазол или итраконазол;
• блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов: лоратадин, терфенадин;
• антипсихотические средства (нейролептики): оланзапин;
• противотуберкулезные средства: изониазид;
• противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир);
• противоглаукомные средства (ингибиторы карбоангидразы): ацетазоламид;
• гипотензивные препараты (блокаторы «медленных» кальциевых каналов): верапамил, дилтиазем;
• противоязвенные средства (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов): омепразол, возможно, циметидин;
• миорелаксанты: оксибутинин, дантролен;
• антиагрегантные средства: тиклопидин;
• другие лекарственные средства и продукты питания: грейпфрутовый сок, никотинамид (только в высоких дозах).

Поскольку повышение концентрации карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению нежелательных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корректировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид.

Поскольку повышение концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к возникновению нежелательных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корректировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Препараты, которые могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме крови:

• противоэпилептические средства: фелбамат, мезуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к терапии карбамазепина) и фосфенитоин, примидон, и, хотя данные частично противоречивы, возможно, также клоназепам;
• противоопухолевые средства: цисплатин или доксорубицин;
• противотуберкулезные средства: рифампицин;
• бронходилатирующие средства: теофиллин, аминофиллин;
• средства для лечения угревой сыпи (ретиноиды): изотретиноин;
• другие лекарственные средства и продукты питания: растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный.

При одновременном применении с вышеуказанными препаратами может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Влияние карбамазепина на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

При одновременном применении с карбамазепином возможно снижение концентрации в плазме крови, уменьшение или даже полное прекращение действия некоторых препаратов.

При одновременном применении с карбамазепином может потребоваться коррекция доз следующих препаратов:

• анальгезирующие и нестероидные противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может привести к развитию гепатотоксических эффектов), феназон, трамадол;
• антибиотики группы тетрациклина: доксициклин, рифабутин;
• антикоагулянты: антикоагулянты для перорального применения (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан);
• антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин);
• противорвотные средства: апрепитант;
• противоэпилептические средства: клобазам, клоназепам, эсликарбазепин, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид. Во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к терапии карбамазепина. Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина концентрация мефенитоина в плазме крови может повышаться (в редких случаях).
• противогрибковые средства: итраконазол, вориконазол. Альтернативные антиконвульсанты могут быть рекомендованы пациентам, получающим вориконазол или итраконазол;
• антигельминтные средства: празиквантел, албендазол;
• противоопухолевые средства: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус;
• антипсихотические средства (нейролептики): клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон;
• противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир);
• анксиолитические средства: алпразолам, мидазолам;
• бронходилатирующие средства: теофиллин;
• контрацептивные средства: гормональные контрацептивы (необходим подбор альтернативных методов контрацепции);
• препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: блокаторы

«медленных» кальциевых каналов группы дигидропиридинов (фелодипин); симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин;

• сердечные гликозиды: дигоксин;
• глюкокортикостероиды: преднизолон, дексаметазон;
• средства для лечения эректильной дисфункции: тадалафил;
• иммунодепрессивные средства: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус;
• средства для лечения заболеваний щитовидной железы: левотироксин;
• другие лекарственные средства и продукты питания: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении карбамазепина с леветирацетамом в отдельных случаях отмечалось усиление токсического действия карбамазепина.

Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином.

Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).

Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония бромид). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.

Сообщалось о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись гормональные контрацептивы. Препарат

может снижать эффект гормональных контрацептивов вследствие индукции микросомальных ферментов печени.

Карбамазепин, так же, как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим пациенту рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина и прямых антикоагулянтов для приема внутрь (например, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан) может привести к снижению концентрации перорального антикоагулянта прямого действия в плазме крови, что приводит к риску развития тромбоза. Таким образом, при необходимости одновременного применения указанных препаратов следует проявлять осторожность в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Влияние на серологические исследования

Карбамазепин может привести к ложноположительному результату определения концентрации перфеназина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид карбамазепина могут привести к ложноположительному результату определения концентрации трициклического антидепрессанта методом поляризационного флюоресцентного иммуноанализа.

• Эпилепсия:
  • сложные или простые парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
  • генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы;

• смешанные формы эпилептических приступов.

Финлепсин® ретард, как правило, неэффективен при абсансах и миоклонус-эпилепсии.

• Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
• Синдром алкогольной абстиненции.
• Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
• Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.