ЭЛИКВИС таб 2,5мг №60

Внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: по 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12–24 ч после оперативного вмешательства).

У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет 32–38 дней, коленного сустава — 10–14 дней.

У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

1. Пациенты с фибрилляцией предсердий в сочетании с двумя или более из следующих характеристик — возраст старше 80 лет, масса тела менее 60 кг или концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) — рекомендованная доза препарата Эликвис снижается до 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки.

2. Пациенты с нарушением функции почек. При нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением Cl креатинина до 15 мл/мин коррекции дозы апиксабана не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 1). У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Эликвис не рекомендуется.

3. Пациенты с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

4. Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 1).

5. Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 1).

6. Пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

7. Раса и этническое происхождение. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).

Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К

Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.

При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К.

Хирургические и инвазивные процедуры

Эликвис следует отменить за 2–3 дня до плановой операции или инвазивной процедуры. В случае, если отложить процедуры невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Также следует оценить соотношение рисков кровотечения и отдаления сроков операции.

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата Эликвис;
• клинически значимое кровотечение;
• тяжелые нарушения функции печени;
• нарушение функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет.
• Не рекомендуется одновременно применять апиксабан с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений.

С осторожностью: апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести (классы А или В по классификации Чайлд-Пью); выполнении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной/эпидуральной пункции; у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир); при применении апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного).

Под частотой побочных реакций понимается: часто — ≥1/100,

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения, которые могут сопровождаться кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто — тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны ССС: нечасто — артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры).

Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — кровохарканье.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко — ректальное кровотечение, кровотечение из десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — мышечное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).

Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как кожная сыпь и анафилактические реакции, аллергический отек).

Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепные кровоизлияния, субарахноидальные кровоизлияния, субдуральные гематомы, кровоизлияния в спинномозговой канал, спинальная гематома.

Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны ССС: часто — другие виды кровотечений, гематомы; нечасто — кровотечение в брюшную полость.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — кровотечения в органы дыхательной системы (в т.ч. легочное альвеолярное кровотечение, гортанное и глоточное кровотечение).

Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто — геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко — ретроперитонеальное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения.

Реакции в месте введения: нечасто — кровотечение в месте введения.

Лабораторные показатели: нечасто — положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь.

Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.

Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности FXa. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови:

удлиняет протромбиновое время, MHO и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе .незначительны и индивидуальны.

Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина "Rotachrom.\ Изменение анти FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме , крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной, концентрации апиксабана в плазме крови.

Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата! Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации, апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

Ожидаемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии, при его применении в дозе 2,5 мг-2-раза в сутки, составляет 1,3 МЕ/мл (5/95 процентили - 0,67 МЕ/мл - 2,4 МЕ/мл) и 0,84 МЕ/мл (5/95 процентили -0,37МЕ/мл- 1,8МЕ/мл), соответственно, что коррелирует с колебаниями данного показателя в интервале между приемом доз препарата (менее чем в 1,6 раза). На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его концентрации в плазме крови, однако выполнение теста анти-FXa активности Rotachrom может быть полезным для принятия решения о продолжении терапии.

Механизм действия

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента, предназначенный для перорального применения. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы.

Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на, агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.

Симптомы: возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сутки в течение 3–7 дней (25 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг, 1 раз в сутки в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

Лечение: можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. Антидот препарата неизвестен.

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Сmax - в 1,6 раза.

Коррекции дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Препараты, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax - в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Сmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови. Однако на фоне такого сочетания не наблюдалось влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, связанную с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, и клинически значимого удлинения времени кровотечения.
Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Сmax апиксабана приблизительно на 54 % и 42 %, соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.

Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в том числе, с ацетилсалициловой кислотой), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например, фондапаринукс), прямые ингибиторы тромбина II (например, дезирудин), тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие антикоагулянты для приема внутрь. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости венозного или артериального катетера.

Комбинирование с другими лекарственными средствами
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Сmax апиксабана на 15% и 18%, соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на, значения AUC или Сmax апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4/ (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л), однако было обнаружено слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей максимальную концентрацию препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

• профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсультов, системной тромбоэмболии и снижение смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца.