ЭФАВИРЕНЗ таб 600мг №30 Озон

Внутрь. Препарат рекомендуется принимать перед сном натощак. Прием эфавиренза во время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций.

Терапию эфавирензом должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Эфавиренз должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

Взрослые

Эфавиренз назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз в сутки.

Коррекция доз

Если эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть уменьшена до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети с массой тела от 32,5 кг и более

Эфавиренз назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Эфавиренз может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения эфавиренза у детей массой тела менее 32,5 кг не установлены.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении эфавиренза один раз в сутки

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1 % принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Не рекомендуется применение эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

• гиперчувствительность к эфавирензу или к любому из компонентов препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»);
• дети с массой тела до 32,5 кг;
• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и, как следствие, снижение его клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации в плазме крови гразопревира и элбасвира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Этот эффект возникает вследствие того, что эфавиренз индуцирует изофермент CYP3A4 или гликопротеин Р (P-gp), что приводит к потере вирусологической эффективности (терапевтического эффекта) гразопревира/элбасвира;
• назначение препарата пациентам:
  - при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограмме или других клинических состояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;
  - с клиническими проявлениями аритмии сердца или с клинически значимой брадикардией или хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;
  - с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией;
• одновременный прием с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc (препараты с аритмогенным эффектом):
  - антиаритмические препараты классов IА и III;
  - нейролептики, антидепрессанты;
  - некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;
  - некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);
  - цизаприд;
  - флекаинид;
  - некоторые противомалярийные препараты;
  - метадон;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Общий профиль безопасности

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5 % пациентов) нежелательными реакциями, как минимум, средней степени тяжести были кожная сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8 %), головная боль (5,7 %) и повышенная утомляемость (5,5 %).

Наиболее заметными нежелательными реакциями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки.

При применении эфавиренза одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз + зидовудин + ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение 102 недель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.

Резюме нежелательных реакций

Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей), и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.

Курсивом выделены нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии.

Частота нежелательных реакций приведена по следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: гипертриглицеридемия¹;

Нечасто: гиперхолестеринемия¹.

Психические нарушения

Часто: патологические сновидения, тревожность, депрессия, бессонница¹;

Нечасто: аффективная лабильность, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз², попытки совершения суицида, суицидальные мысли;

Редко: состояние бреда³, невроз³, смерть вследствие суицида¹ ³.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия², нарушение внимания (3,6 %), головокружение (8,5 %), головная боль (5,7 %), состояние сонливости (2,0 %)¹;

Нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор².

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: шум в ушах², вертиго.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: «приливы» крови к коже лица².

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота;

Нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)¹, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)¹, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)¹;

Нечасто: острый гепатит;

Редко: печеночная недостаточность¹ ³.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь (11,6 %)¹;

Часто: зуд;

Нечасто: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона¹;

Редко: фотоаллергический дерматит².

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: повышенная утомляемость.

¹ Более подробное описание см. ниже в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

² Данные нежелательные реакции были зарегистрированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовало 3969 пациентов).

³ Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением лекарственного препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся «редко» (на основании оценки верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n = 3969)).

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь

В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26 % пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17 % пациентов в контрольных группах. У 18 % пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1,7 % пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона составила примерно 0,1 %.

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32 %), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероиды.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13 % до 18 %, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы со стороны психики

У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия – 1,6 % в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом, и 0,6 % в контрольной группе пациентов; суицидальные намерения – 0,6 % и 0,3 %; суицидальные попытки без летального исхода – 0,4 % и 0 %; агрессивное поведение – 0,4 % и 0,3 %; параноидальные реакции – 0,4 % и 0,3 %; маниакальные реакции – 0,1 % и 0 %, соответственно.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3 %, для маниакальных реакций, до 2,0 %, для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.

Симптомы со стороны нервной системы

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19 % (тяжелые – у 2 %) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9 % (тяжелые – у 1 %). В ходе клинических исследований 2 % пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 час после приема препарата и длился в среднем 3 часа. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ данных по длительному применению эфавиренза показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.

Печеночная недостаточность

В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особые указания»).

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб буйвола») и гипертрофию грудных желез.

Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. раздел «Особые указания»).

Лабораторные показатели

«Печеночные» ферменты

Повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3 % пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5-8 % при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5 % при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4 % всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2 % пациентов из контрольной группы (7 % при длительной АРВТ с эфавирензом и 3 % при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1 % пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.

Амилаза

Асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10 % пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6 % пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды

Повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20 % наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31 %, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34 % и триглицеридов на 23-49 %. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ.

Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.

Дети

Тип и частота нежелательных явлений у детей, в целом, сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46 % детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3 % детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5 % пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.

Другие особые группы пациентов

Активность «печеночных» ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С

Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13 % пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7 % пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20 % и 7 % пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3 % пациентов, принимавших эфавиренз, и 2 % пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Беременность

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы).

Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.

Период грудного вскармливания

Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.