- Статус наличия на складеНа складе
- Способ применения и дозы
Применение Аравы должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.
Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуют прием в дозе от 10 до 20 мг 1 раз/сут; при псориатическом артрите - 20 мг 1 раз/сут.
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес. Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.
- ПроизводительАвентис Фарма Дойчланд ГмбХ
- Рецепт1
- Срок годности2026-05-31
- Состав
Активное вещество:
лефлуномид 10 мг.
- Форма выпускатаблетки покрыт.плен.об.
- Тип препараталекарственный препарат
- Органы и системыопорно-двигательная система
- Показания к применениюБоль в суставах (артралгия), Ревматоидный артрит
- Противопоказания
- нарушения функции печени;
- тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
- инфекции тяжелого течения;
- умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
- тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
- беременность;
- лактация (период грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Арава противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.
Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.
- Побочные действия
Классификация предполагаемой частоты побочных явлений:
очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редкие (менее 1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить нельзя).
- Сердечно-сосудистая система
Частые: умеренное повышение артериального давления.
Редкие: выраженное повышение артериального давления
- Желудочно-кишечный тракт
Частые: понос, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости.
Нечастые: нарушения вкусовых ощущений
Очень редкие: панкреатит
- Дыхательная система и медиастинальные нарушения
Редкие: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.
- Нарушения метаболизма
Частые: повышение креатинфосфокиназы (КФК)
Нечастые: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия.
Редкие: повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
Частота неизвестна: гипоурикемия
- Нервная система
Частые: головная боль, головокружение, парестезии.
Нечастые: беспокойство.
Очень редкие: периферическая нейропатия
- Опорно-двигательный аппарат
Частые: тендовагинит.
Нечастые: разрыв сухожилий
- Кожа и дериваты
Частые: усиленное выпадение волос, экзема, сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи.
Нечастые: крапивница
Очень редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона.
- Иммунная система
Частые: легкие аллергические реакции.
Очень редкие: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.
- Инфекции и инвазии
Редкие: развитие тяжелых инфекций, включая оппортунистические, и сепсиса, которые могут быть фатальными.
Может возрасти число возможных инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).
- Система кроветворения и лимфатическая система
Частые: лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл).
Нечастые: анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл).
Редкие: панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия.
Очень редкие: агранулоцитоз.
Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.
- Гепато-билиарная система
Частые: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ)), реже – гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), гипербилирубинемия.
Редкие: гепатит, желтуха/холестаз.
Очень редкие: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными;
- Изменения общего характера
Частые: анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения.
- Со стороны репродуктивной системы:
Частота неизвестна: незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности
- Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частота неизвестна: почечная недостаточность
- Прочее
Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.
- Фармакологическое действие
Фармдействие:
Арава принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.
Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1.
Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.
- Способ применения/введенияпероральный
- Условия храненияПри температуре не выше 25 °C
- Передозировка
Симптомы
Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояние печени.
Лечение
В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.
Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г три раза в день в течение 24 часов, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 часа и на 49 – 65 % через 48 часов.
Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов.
Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям.
Исследования с гемодиализом и ХАПД (хроническим амбулаторным перитонеальным диализом) указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.
- Особые указанияПрепарат Арава® можно назначать только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Арава® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная побочная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе "Беременность и лактация", и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.
При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное применение колестирамина или активированного угля.
Вследствие длительного T1/2 активного метаболита лефлуномида А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру "отмывания".
Реакции cо стороны печени
Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам, метаболизируется в печени и выводится с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов с заболеваниями печени применение лефлуномида не рекомендуется.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес терапии. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.
Необходимо определять активность АЛТ в крови до начала терапии препаратом Арава®, затем, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 недель.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ
При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН активности АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.
Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует назначить колестирамин или активированный уголь по схеме "отмывания" (как описано в разделе "Беременность и лактация").
На фоне применения препарата Арава® пациентам рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.
Реакции со стороны системы кроветворения
У пациентов с ранее имевшимися анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.
Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6-8 недель.
Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода "отмывания";
- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава® и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру "отмывания".
Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
- выраженное нарушение функции костного мозга;
- тяжелые инфекции.
Совместное применение с другими видами лечения
В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми в/м или назначаемыми перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.
Переход на другие виды лечения
Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на применение другого препарата базисной терапии (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры "отмывания" может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).
Аналогичным образом недавнее лечение гепато- или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.
Дерматологические реакции
При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.
Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек следует отменить прием препарата Арава® и немедленно начать процедуру "отмывания". Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
Инфекционные осложнения
Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры "отмывания".
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.
Реакции со стороны дыхательной системы
При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.
Периферическая невропатия
Были сообщения о случаях периферической невропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава®, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптомы сохранялись.
Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повышать риск периферической невропатии. При развитии периферической невропатии у пациента, получающего препарат Арава®, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе "Беременность и лактация".
- Взаимодействие
Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»).
У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10 – 20 мг в сутки) и метотрексатом (10 – 25 мг в неделю).
Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не давать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (не специфическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (не специфического индуктора цитохрома Р450), пиковые уровни А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС, метаболизирующихся CYP2C9. С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с другими препаратами, не являющимися НПВП, метаболизирующимися с помощью CYP2C9, такими как фенитоин, варфарин и толбутамид. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном назначении лефлуномида и варфарина.
В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинил эстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.
В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорина), препаратами Au (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и др. иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий.
Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.
Вакцинация
Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. Следует учитывать длительный период полувыведения препарата Арава при планировании вакцинации живой вакциной после отмены препарата Арава.
- Владелец регистрационного удостоверенияSanofi
- Страна-производительГермания
- Название препаратаАрава
- Минимальный возраст примененияот 18 лет
- Вес100
- Показания
Как базисное средство для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.
Активная форма псориатического артрита.