Побочные действия Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%; частота неизвестна - нежелательные реакции с неизвестной частотой.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто - аллергическая реакция; очень редко - ангионевротический отек; анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, амнезия, нарушение вкусовых ощущений, бессонница, «кошмарные» сновидения; редко - периферическая нейропатия; частота неизвестна - депрессия, потеря или снижение памяти, депрессия, нарушение сна.
Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - «шум» в ушах, очень редко - потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области; частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, метеоризм, запор, диспепсия, диарея; нечасто - отрыжка, рвота, боль в животе, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия; частота неизвестна - сексуальная дисфункция.
Общие нарушения: нечасто - астения, слабость, боль в груди, периферические отеки, повышение температуры тела, вялость, увеличение массы тела, анорексия.
Лабораторные показатели: часто - гипергликемия, повышение активности креатинкиназы в сыворотке крови; нечасто - лейкоцитурия, гипогликемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз; частота неизвестна - повышение концентрации гликолизированного гемоглобина.
Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемическое средство - ингибитор ГМГ-КоА редуктазы
Код АТХ: C10AA05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы - фермента, определяющего предельную скорость биосинтеза холестерина, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счет увеличения количества «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивающего захват и катаболизм ЛПНП.
Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП.
Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Исследования соотношения доза/эффект показали, что аторвастатин снижает уровень общего холестерина (на 30-46%), холестерина ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%), одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней холестерина ЛПВП и аполипопротеина A. Эти результаты оказались аналогичными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
В связи со снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина B уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и, соответственно, уменьшается риск смерти. Исследования влияния аторвастатина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока еще не завершены.
При использовании препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
Фармакокинетика Всасывание. После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается в кровь. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 1-2 часов, Сmax у женщин выше на 20%, площадь по кривой «концентрация-время» (AUC) - ниже на 10%; Сmax у больных алкогольным циррозом печени повышается в 16 раз, AUC - в 11 раз. Прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина сходно с таковым при приеме аторвастатина без пищи. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, системная биодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой желудочно-кишечного тракта и при «первом прохождении» через печень.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связь с белками плазмы крови - 98 %.
Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).
Период полувыведения - 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.
Взаимодействие Действие лекарственных препаратов на эффекты аторвастатина
Риск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивается при одновременном применении с циклоспорином, фибратами, макролидами (включая эритромицин), азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой.
В некоторых редких случаях данные комбинации могут вызывать рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью. В связи с этим, необходима тщательная оценка соотношения возможного риска и ожидаемой пользы комбинированного лечения (см. раздел “Особые указания”).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента CYP3A4. При одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, циклоспорином, макролидными антибиотиками, например, эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, азольными противогрибковыми препаратами, например, итраконазолом, и ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия. При комбинированном применении препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатина в плазме крови.
Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов.
Ингибиторы транспортного белка OATP1B1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для транспортного белка OATP1B1. Ингибиторы транспортного белка OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.
Итраконазол
При одновременном применении аторвастатина и итраконазола было выявлено увеличение AUC до показателя, превысившего норму в три раза.
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, и может вызывать увеличение концентрации в плазме крови тех препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Суточное потребление 240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC аторвастатина на 37 % и уменьшало AUC активного ортогидрокси-метаболита на 20,4 %. Потребление большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза, а AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина + его метаболитов) - в 1,3 раза. В связи с этим потребление больших количеств грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином не рекомендуется.
Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина с лекарственными препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4 (рифампицин, феназон, эфавиренц, препараты Зверобоя продырявленного) может значительно снижать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Механизм взаимодействия с аторвастатином и другими субстратами изофермента CYP3A4 неизвестен; однако, следует учитывать возможность этих взаимодействий при применении препаратов с низким терапевтическим индексом - в частности, антиаритмических средств III класса, например, амиодарона.
Эзетемиб, фузидиевая кислота
При одновременном применении повышается риск возникновения нежелательных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиза.
Гемфиброзил/фибраты
Риск миопатии, вызываемой аторвастатином, может возрастать при одновременном применении с фибратами. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвастатином посредством ингибирования его глюкуронирования, что может вызывать повышение концентраций аторвастатина в плазме крови (см. раздел “Особые указания”).
Колестипол
При одновременном применении с колестиполом было отмечено снижение концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 25%. Однако, при комбинированном применении аторвастатина и колестипола воздействие на липиды было более выраженным, чем при применении каждого из этих препаратов в отдельности.
Антациды
При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35%; однако, концентрация ЛПНП при этом не менялась.
Феназон
При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому можно предположить, что взаимодействие с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются теми же изоферментами цитохрома P450, не ожидается.
Циметидин
Исследование одновременного применения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.
Амлодипин
При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина изменений аторвастатина в равновесном состоянии выявлено не было.
Прочие
Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и гипотензивных средств.
Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4. В связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4.
Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина при одновременном применении
Лекарственный препарат, применяемый одновременно, и режим дозирования
Аторвастатин
Доза (мг)
Изменение
AUC
Клинические рекомендации
Типранавир 500 мг 2 раза в день / Ритонавир 200 мг 2 раза в день в течение 8 дней (день 14-21)
40 мг в день 1
10 мг в день 20
Увеличение в 9,4 раза
В тех случаях, когда применение аторвастатина необходимо, не следует превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Пациентам требуется медицинское наблюдение.
Циклоспорин 5,2 мг/кг/день - постоянная доза
10 мг 1 раз в день
Увеличение в 8,7 раз
Лопинавир 400 мг 2 раза в день / Ритонавир 2 раза в день в течение 14 дней
20 мг 1 раз в день в течение 4 дней
Увеличение в 5,9 раз
В тех случаях, когда применение аторвастатина необходимо, требуется снижение дозы аторвастатина. В случае если доза аторвастатина превышает 20 мг в сутки, требуется медицинское наблюдение.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 9 дней
80 мг 1 раз в день в течение 8 дней
Увеличение в 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в день / Ритонавир 300 мг 2 раза в день дни 5-7, 400 мг с дня 8, с 5 по 18 день - через 30 минут после приема аторвастатина
40 мг 1 раз в день в течение 4 дней
Увеличение в 3,9 раза
В тех случаях, когда применение аторвастатина необходимо, требуется снижение дозы аторвастатина. В случае если доза аторвастатина превышает 40 мг в сутки, требуется медицинское наблюдение.
Дарунавир 300 мг 2 раза в день / Ритонавир 100 мг 2 раза в день в течение 9 дней
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней
Увеличение в 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в день в течение 4 дней
40 мг, однократный прием
Увеличение в 3,3 раза
Фозампренавир 700 мг 2 раза в день / Ритонавир 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней
Увеличение в 2,5 раза
Фозампренавир 1400 мг 2 раза в день в течение 14 дней
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней
Увеличение в 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в день в течение 14 дней
10 мг 1 раз в день в течение 28 дней
Увеличение в 1,7 раза
Коррекции дозы не требуется
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в день
40 мг, однократный прием
Увеличение на 37%
Употребление значительного количества грейпфрутового сока при одновременном применении аторвастатина не рекомендуется
Дилтиазем 240 мг 1 раз в день в течение 28 дней
40 мг, однократный прием
Увеличение на 51%
При назначении или коррекции дозы дилтиазема требуется медицинское наблюдение
Эритромицин 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней
10 мг, однократный прием
Увеличение на 33%
Необходима коррекция максимальной дозы аторвастатина и требуется медицинское наблюдение
Амлодипин 10 мг, однократный прием
80 мг, однократный прием
Увеличение на 18%
Коррекции дозы не требуется
Циметидин 300 мг 4 раза в день в течение 2 недель
10 мг 1 раз в день в течение 4 недель
Снижение менее, чем на 1%
Коррекции дозы не требуется.
Суспензия, в состав которой входят магний и алюминий 30 мл 4 раза в день в течение 2 недель
10 мг 1 раз в день в течение 4 недель
Снижение на 35%
Коррекции дозы не требуется.
Эфавиренц 600 мг 1 раз в день в течение 14 дней
10 мг в течение 3 дней
Снижение на 41%
Коррекции дозы не требуется.
Рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней (одновременный прием)
40 мг, однократный прием
Увеличение на 30%
В случае если нельзя избежать одновременного приема с рифампицином, требуется медицинское наблюдение
Рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней (раздельные дозы)
40 мг, однократный прием
Снижение на 80%
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней
40 мг, однократный прием
Увеличение на 35%
Следует уменьшить начальную дозу и требуется медицинское наблюдение.
Фенофибрат 160 мг один раз в день в течение 7 дней
40 мг, однократный прием
Увеличение на 3%
Следует уменьшить начальную дозу и требуется медицинское наблюдение
Влияние аторвастатина на другие лекарственные препараты
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, отмечалось повышение концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения концентраций следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.
Варфарин
При одновременном применении аторвастатина с варфарином отмечалось небольшое уменьшение протромбинового времени в первые дни приема аторвастатина; однако в ближайшие 15 дней показатель протромбинового времени возвращался к норме.
Таблица 2. Эффекты аторвастатина на фармакокинетику других лекарственных препаратов при одновременном применении.
Аторвастатин, режим дозирования
Лекарственный препарат, применяемый одновременно
Лекарственный препарат/доза (мг)
Изменение AUC
Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в день в течение 10 дней
Дигоксин 0,25 мг 1 раз в день в течение 20 дней
Увеличение на 15%
Требуется медицинское наблюдение
40 мг 1 раз в день в течение 22 дней
Оральный контрацептив 1 раз в день в течение 2 месяцев
Норэтиндрон 1 мг
Этинилэстрадиол 35 мкг
Увеличение 28%
Увеличение на 19%
Коррекции дозы не требуется
80 мг 1 раз в день в течение 15 дней
Феназон 600 мг, однократный прием
Увеличение на 3%
Коррекции дозы не требуется